Hvordan kan vi lage bedre kreftmedisiner? Studie kaster lys
Forskning publisert i Cell Chemical Biology bruker en ny metode for å belyse hvordan medisiner binder seg til et nytt kreftmål.
Det er ikke vanskelig å drepe celler. Drap på kreftceller mens sunne celler er intakte, er imidlertid en annen sak.
Jakten på kreftmedisiner som spesifikt stenger enzymer som lar kreftceller overleve, men som ikke forårsaker kaos i sunt vev, pågår.
Forskere fra Uppsala University og Karolinska Institute i Stockholm, begge i Sverige - sammen med kolleger ved University of Oxford i Storbritannia - kan ha gjort nettopp det ved å utvikle en ny teknikk som viser hvordan medisiner hemmer det nye kreftmålet dihydroorotate dehydrogenase ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - fortalte en assisterende professor ved Institutt for mikrobiologi, tumor og cellebiologi ved Karolinska Institute Medisinske nyheter i dag om teamets forskning.
"Muligheten for å selektivt drepe kreftceller mens du lar sunt vev upåvirket, ble nylig oppdaget av laboratoriet til Sonia Lain [... ved] Karolinksa Institute som identifiserte DHODH-hemmere i en objektiv skjerm [...] for bred kreftaktivitet," sa han.
Men å studere hvilke medikamenter som effektivt slår av membranbundne proteiner, som DHODH, er teknisk veldig utfordrende. Teamet måtte utvikle en ny teknikk for å overvinne disse vanskelighetene.
Kjemi og datasimulering
DHODH er et enzym som ligger i membranene i mitokondrier, cellernes kraftverk. Her er det involvert i syntesen av nye byggesteiner for DNA, den genetiske koden. Denne prosessen er viktig for celledeling, og det har vist seg å effektivt drepe brystkreftceller å stenge den.
Ved å bruke en kjemisk teknikk som kalles naturlig massespektrometri, fikk forskerteamet til å bestemme hvilke molekyler som binder til DHODH.
Forskere tester ofte nye medikamentforbindelser på enzymer etter at de er isolert fra celler. Imidlertid inneholder cellemembraner et variert utvalg av lipider - eller fettmolekyler - så Prof. Landreh og hans kolleger studerte DHODH i kombinasjon med lipider fra mitokondrier.
Teamets funn viser at det potensielle kreftmedisinsk brequinar hemmer DHODH mye sterkere i nærvær av lipider.
"Til vår overraskelse så vi at ett medikament så ut til å binde seg bedre til enzymet når lipidlignende molekyler var til stede," sier professor Landreh.
Deretter kommer Erik Marklund, Ph.D. - fra kjemisk institutt ved Uppsala universitet - og teamet hans brukte molekylær dynamikk simuleringer for å vise hvordan disse interaksjonene mellom DHODH, lipider og brequinar foregår.
Legemiddel etterligner naturlig underlag
Koenzymet Q10 aktiverer DHODH. Marklunds analyse viste akkurat hvordan Q10 binder seg til DHODH: lipider er nødvendig for å stabilisere interaksjonen mellom de to partnerne.
“Våre simuleringer viser at enzymet bruker noen få lipider som ankre i membranen. Når den bindes til disse lipidene, brettes en liten del av enzymet inn i en adapter som lar enzymet løfte sitt naturlige substrat ut av membranen, forklarer Marklund.
"Det ser ut til at stoffet, siden det binder på samme sted, utnytter den samme mekanismen," legger han til.
I avisen anbefaler han videre at DHODH-hemmere skal utformes for å spesifikt utnytte denne interaksjonen mellom enzymet og lipider.
Kommentar til virkningen av forskningen, sier medforfatter Prof. Sir David Lane, fra Karolinska Institute, "Studien hjelper til med å forklare hvorfor noen medisiner binder forskjellig til isolerte proteiner og proteiner som er inne i celler."
"Ved å studere de innfødte strukturene og mekanismene for kreftmål kan det bli mulig å utnytte de mest forskjellige egenskapene til å designe nye, mer selektive terapier."
Prof. Sir David Lane
Hvordan planlegger teamet å bruke denne oppdagelsen i kampen mot kreft?
"Gruppen har nå som mål å utnytte den spesifikke membranbindingsevnen til DHODH til å bedre skreddersy deres hemmere for å tillate mer spesifikk hemming av enzymet i kreftceller." Prof. Landreh fortalte MNT.
