Kan dette vitamin A-derivatet kurere leverkreft?
En ny studie avslører hvordan et derivat av vitamin A kalt acyklisk retinoid kan bidra til å utrydde den vanligste formen for leverkreft: hepatocellulært karsinom.
Ledet av forskere fra RIKEN Center for Integrative Medical Sciences i Japan, fant studien at acyklisk retinoid blokkerer uttrykket for et gen som gir opphav til leverkreftsvulster.
Studieleder Soichi Kojima, fra Micro-Signaling Regulation Technology Unit ved RIKEN Center, og kolleger rapporterte nylig sine funn i Proceedings of the National Academy of Sciences.
Rundt 22.000 menn og 9.000 kvinner i USA får diagnosen leverkreft hvert år.
Den vanligste typen leverkreft er hepatocellular carcinoma (HCC). Denne kreften kan begynne som en enkelt levertumor som blir større over tid, eller den kan starte som flere kreftknuter i hele leveren.
Den største risikofaktoren for leverkreft er infeksjon med hepatitt B eller hepatitt C; disse virusene kan føre til levercirrhose, som kan forårsake celleskade som gir kreft.
Tidligere forskning har funnet at acyklisk retinoid - som er et syntetisk derivat av vitamin A - har potensial til å stoppe tilbakefall av HCC hos personer som har gjennomgått kirurgisk fjerning av primære svulster.
De nøyaktige mekanismene som ligger til grunn for denne forbindelsen har imidlertid vært uklare.
Syklisk retinoid reduserer MYCN-uttrykk
For å lære mer om hvordan acyklisk retinoid kan forhindre HCC, undersøkte forskerne hvordan forbindelsen påvirker transkriptomet av celler, eller samlingen av RNA-molekyler som regulerer genuttrykk.
Forskerne fant at, sammenlignet med ubehandlede celler, viste celler eksponert for acyklisk retinoid en reduksjon i ekspresjonen av et gen kalt MYCN. Dette genet har vært knyttet til utviklingen av kreft som nevroblastom.
Forskerne undertrykte deretter MYCN-genuttrykk i kreftceller. Dette stoppet ikke bare celleproliferasjon, reduserte cellesyklusprogresjon og stoppet kolonidannelse, men det utløste også kreftcelledød.
Deretter tok Kojima og kolleger undersøkelsen mot kreftstamceller. Kreftstamceller er selvfornyende celler som kan drive dannelsen av svulster. Som forskerne bemerker, klarer kreftstamceller å unngå kreftbehandling, så de er nøkkelaktører i gjentakelse av kreft.
Teamet fant at når MYCN-genuttrykk ble økt i humane HCC-cellelinjer, økte dette ekspresjonen av forskjellige markører som er knyttet til kreftstamceller, noe som tyder på at MYCN-genuttrykk er involvert i HCC.
Som Kojima forklarer, “Den mest interessante delen av vårt funn er når vi så på forskjellige delpopulasjoner av heterogene kreftceller. Vi fant en spesifikk gruppe EpCAM-positive kreftstamceller, der MYCN ble forhøyet. ”
Dette spurte teamet til å undersøke om de antikrefteffektene av acyklisk retinoid kan være nede på effektene på EpCAM-positive kreftstamceller.
Et skritt nærmere å kurere lungekreft?
Da forskerne eksponerte HCC-kreftstamceller for acyklisk retinoid, oppdaget de at forbindelsen selektivt målrettet mot og ødela celler som var EpCAM-positive - jo høyere dose acyklisk retinoid, desto større var effekten på EpCAM-positive kreftstamceller.
Kojima og hans kolleger tok deretter leverbiopsier av 12 personer med HCC hvis kreft hadde blitt utryddet etter leverreseksjon eller ablasjon.
Seks av disse pasientene hadde fått 600 milligram acyklisk retinoid per dag i 8 uker, mens de resterende seks mottok 300 milligram av forbindelsen hver dag i 8 uker.
Forskerne fant at biopsiene tatt fra pasienter som tok den høyere dosen av acyklisk retinoid, viste lavere MYCN-uttrykk.
Samlet antyder disse funnene at acyklisk retinoid kan forhindre HCC-tilbakefall ved å redusere MYCN-uttrykk i EpCAM-positive kreftstamceller.
"Det er bemerkelsesverdig at det acykliske retinoidet tydelig retter seg mot en bestemt kategori av kreftstamceller, og dette gir oss viktige tips for å redusere kreftgjentakelse og virkelig kurere pasienter."
Soichi Kojima
Forskerne bemerker at acyklisk retinoid for tiden testes i en klinisk fase III-studie for dets evne til å stoppe gjentakelsen av HCC.
