Kan håranalyse diagnostisere schizofreni?
En ny tilnærming til å undersøke den biologiske opprinnelsen til schizofreni har identifisert overflødig produksjon av hydrogensulfid i hjernen som en faktor.
Det siste EMBO Molecular Medicine studie antyder også at et enzym som hjelper til med å produsere hydrogensulfid i hjernen og etterlater spor i menneskehår, kan tjene som en presymptomatisk biomarkør for en undertype av schizofreni.
Forskerne foreslår at funnene kan føre til en ny klasse medisiner mot schizofreni. Nåværende behandlinger, som er rettet mot hjernens dopamin- og serotoninsystemer, er ikke alltid effektive og gir opphav til bivirkninger.
"Å målrette den metabolske banen til hydrogensulfid gir en ny terapeutisk tilnærming," konkluderte forfatterne, hvis undersøkelse involverte genetisk manipulerte mus, menneskelig hjernevev etter døden og mennesker med og uten schizofreni.
Seniorstudieforfatter Dr. Takeo Yoshikawa, som leder teamet for molekylærpsykiatri ved RIKEN Center for Brain Science i Japan, bemerker at legemiddelfirmaer har sluttet å utvikle nye behandlinger for schizofreni.
"Et nytt paradigme er nødvendig for utvikling av nye medisiner," bemerker han og legger til at "For tiden er om lag 30% av pasientene med schizofreni resistente mot dopamin D2-reseptorantagonistterapi."
På jakt etter en mer pålitelig markør
I et nøtteskall utforsker den nye studien den molekylære grunnlaget for en atferdsmarkør for schizofreni kalt prepulsinhibering for å identifisere en mer pålitelig, objektiv biokjemisk markør.
De fleste reagerer på en plutselig bråk med støy. Men hvis de hører en mindre kort burst - eller prepulse - like på forhånd, skremmer den større burst dem mye mindre. Det er fordi prepulsen hemmer skremmende respons.
I flere tiår har forskere visst at mange mennesker med schizofreni har lavere hemming av prepulsen; deres overraskende respons på en plutselig høy lyd er overdreven, selv når det er en prepuls.
Dr. Yoshikawa og hans kolleger tok prepulseinhibering som utgangspunkt for etterforskningen.
De brukte musestammer som har forskjellige nivåer av prepulseinhibering for å søke etter mønstre av proteinuttrykk som kan matche disse nivåene.
Dette søket identifiserte enzymet Mpst. Forskerne observerte hvordan mus med lav prepulseinhibering hadde mye høyere hjernenivåer av Mpst enn mus med høy prepulseinhibering.
Mpst, hydrogensulfid og hårsekkene
Å vite at en av funksjonene til Mpst er å bidra til å produsere forbindelsen hydrogensulfid, testet teamet deretter dyrenes hjerner og fant at hydrogensulfidnivåene var høyere hos de med lav prepulseinhibering.
"Ingen har noen gang tenkt på en årsakssammenheng mellom hydrogensulfid og schizofreni," kommenterer Dr. Yoshikawa.
"Når vi oppdaget dette," la han til, "måtte vi finne ut hvordan det skjer, og om disse funnene hos mus ville gjelde for mennesker med schizofreni."
Etter å ha identifisert Mpst som hovedmistenkt, gikk forskerne deretter på jakt etter ytterligere bevis. De konstruerte mus som manglet Mpst og viste at de hadde høyere prepulshemming enn vanlige mus.
Dette resultatet antydet at å redusere Mpst kan være en måte å gjenopprette prepulseinhibering.
I neste fase av bevisinnhenting sammenlignet teamet hjernevæv etter dødsfall fra mennesker med og uten schizofreni.
Sammenligningen avslørte sterkere uttrykk i genet som koder for Mpst i hjernevevet til de med schizofreni. Det virket også som nivåer av Mpst matchet alvorlighetsgraden av schizofrenisymptomer før døden.
I et annet sett med tester undersøkte forskerne hårsekkene fra 149 personer med schizofreni og 166 uten sykdommen. De fant høyere nivåer av proteinet som transkriberer informasjon fra genet som koder for Mpst i folliklene fra personer med schizofreni.
Epigenetisk opprinnelse til schizofreni
Sjansene for å utvikle schizofreni innebærer et samspill mellom gener og miljø. Et eksempel på dette samspillet er epigenetiske endringer der kjemiske tagger på DNA kan endre genuttrykk, for eksempel å slå dem på og av.
Tester på mus og hjernevev etter døden har vist at høyere nivåer av Mpst korrelerer med DNA-endringer som resulterer i permanente endringer i genuttrykk. Å vite dette, søkte teamet etter miljøfaktorer som kan forårsake en permanent økning i Mpst.
Fordi hydrogensulfid kan beskytte mot betennelse forårsaket av stress, lurte teamet på om inflammatorisk stress under tidlig hjerneutvikling kan bidra til grunnårsaken til schizofreni.
"Vi fant at antioksidative markører - inkludert produksjon av hydrogensulfid - som kompenserer mot oksidativt stress og nevroinflammasjon under hjernens utvikling, var korrelert med Mpst-nivåer i hjernen til mennesker med schizofreni," bemerker Dr. Yoshikawa.
Spekulerer i hva dette betyr for opprinnelsen til schizofreni, foreslår han at når en epigenetisk endring slår på overproduksjonen av hydrogensulfid, varer den resten av individets liv. Han kaller dette schizofreni forårsaket av "sulfidstress."
"Resultatene våre gir et nytt prinsipp eller paradigme for utforming av legemidler, og vi tester for tiden om inhibering av syntesen av hydrogensulfid kan lindre symptomer i musemodeller for schizofreni."
Dr. Takeo Yoshikawa
