Tykktarmskreft: Behandlingen ser ut til å være kliniske studier på mennesker
En behandlingstype som bruker pasientens egne immunceller til å angripe kreft, ser klar ut for testing i humane kliniske studier av avansert kolorektal kreft.
I en studiepapir publisert i tidsskriftet Cancer Immunology Research, forskere ved Thomas Jefferson University i Philadelphia, PA, rapporterer hvordan de testet behandlingen, som er en type immunterapi kjent som kimær antigenreseptor (CAR) T-cellebehandling, hos mus som ble implantert med humane kolorektale krefttumorer.
Behandlingen drepte svulst- og endetarmskreft og forhindret at de spredte seg.
Vellykket gjennomføring av dette siste prekliniske trinnet betyr at neste trinn vil være en klinisk fase I-studie hos mennesker.
Fremgangen er betydelig fordi det er få behandlingsalternativer for kolorektal kreft når den er kommet videre.
"Konseptet med å flytte [CAR T-celle] terapi til kolorektal kreft er et stort gjennombrudd," sier Dr. Karen Knudsen, som er direktør for Sidney Kimmel Cancer Center ved Thomas Jefferson University, "og kunne adressere et stort utekket klinisk behov . ”
Avansert kolorektal kreft
Selv om tykktarmskreft er den "tredje hyppigste" kreft som rammer både menn og kvinner i USA, er den den nest viktigste årsaken til kreftdødsfall.
Anslag antyder at det var 139 992 nye tilfeller av kolorektal kreft og 51551 dødsfall av sykdommen i USA i 2014, det siste året for offisielle tall.
Som med de fleste kreftformer, forekommer de fleste dødsfall i tykktarmskreft hos pasienter med avansert sykdom, som begynner når den primære svulsten begynner å spre seg.
Svulsten kan spre seg enten lokalt i nærliggende vev, eller gjennom metastase, en prosess der celler unnslipper den primære svulsten og migrerer til andre deler av kroppen der de kan sette opp nye, sekundære svulster.
Ikke alle kreftceller som unnslipper en primær svulst, lykkes med å danne sekundære svulster. Prosessen er kompleks og har mange trinn - fra å bryte bort til migrering, unndra immunforsvaret og sette opp leiren - og det kan mislykkes når som helst.
Cellene som til slutt lykkes, kan ikke lenger ligne cellene i den primære svulsten. Dette er en av grunnene til at metastatisk kreft er vanskeligere å behandle.
BIL-T-cellebehandling ‘omprogrammerer’ T-celler
CAR T-celleterapi er en type immunterapi der klinikere omprogrammerer gener i "pasientens egne immunceller for å angripe kreftceller."
For å gjøre dette blir immunsystemets T-celler tatt fra pasienten, genetisk omprogrammert i laboratoriet, multiplisert for å øke antallet sterkt, og deretter infundert tilbake til pasienten.
Omprogrammeringen av T-celler gjenoppretter deres evne til å finne og angripe kreftceller som tidligere hadde vært svært vellykkede med å undertrykke angrepene.
For at T-cellene bare skal finne og drepe målkreftcellene, må det imidlertid være en måte å identifisere dem unikt for T-cellene. Det er her den genetiske omprogrammeringen kommer inn - det får T-cellen til å oppsøke en unik markør, kalt et tumorantigen, på cellene.
Studien brukte GUCY2C tumorantigen
I tilfelle av den nye studien var tumorantigenet de brukte GUCY2C, hvis potensial tidligere hadde blitt identifisert av seniorforfatter Adam E. Snook, som er assisterende professor ved Institutt for farmakologi og eksperimentell terapeutikk ved Thomas Jefferson University.
Opprinnelig testet forskerne terapien på laboratoriekulturerte kreftceller. De viste at den målrettet mot og drepte bare de kreftcellene som uttrykte GUCY2C-markøren; kreftceller uten GUCY2C ble spart.
Prof. Snook og kollegaer viste da at CAR T-celleterapi ved bruk av GUCY2C-tumorantigen med hell behandlet mus implantert med humane kolorektale krefttumorer.
Alle de behandlede musene overlevde hele studiens observasjonstid, som utgjorde 75 dager. Mus behandlet med en kontrollterapi overlevde i gjennomsnitt i 30 dager.
I et annet sett med eksperimenter brukte forskerne mus som hadde utviklet sine egne "murine" kolorektale kreftsvulster, men som var blitt genetisk endret for å "uttrykke menneskelig GUCY2C."
Da de behandlet musene med T-celler programmert til å finne GUCY2C-merkede kreftceller, fant forskerne at de "ga langvarig beskyttelse mot lungemetastaser."
Lungen er et vanlig sted for sekundære svulster i tykktarmskreft hos mennesker.
Musene som fikk CAR T-celleterapi levde i ytterligere 100 dager uten sekundære svulster, mens musene som fikk en kontrollbehandling bare levde i gjennomsnitt 20 dager etter behandlingen.
Ingen 'off-target' bivirkninger
Selv om denne studien ikke testet for noen bivirkninger som kan ha oppstått fra at de konstruerte T-cellene gikk "utenfor målet", hadde forskerne tidligere vist, ved hjelp av en musversjon av terapien, at det ikke var "noen effekter utenfor målet. ”
Prof. Snook anerkjenner den "største bekymringen" om sikkerhet ved bruk av CAR T-cellebehandling. "I andre kreftformer," bemerker han, "har feltet observert dødelige autoimmune responser."
Han sier at det pågår kontinuerlig arbeid med å skape hurtigvirkende motgift mot disse responsene utenfor målet, men han og hans kolleger mener at deres studie viser at GUCY2C CAR T-cellebehandling "kan være veldig effektiv og trygg hos kreftpasienter."
De ser også bredere anvendelser av behandlingen i andre vanskelige å behandle kreftformer som også uttrykker GUCY2C-tumorantigenet.
"Antigenet vi målretter mot kolorektal kreft," forklarer professor Snook, "er en som deles på tvers av flere kreftformer med høy dødelighet, inkludert kreft i spiserøret og bukspyttkjertelen."
"Til sammen kan 25 prosent av mennesker som dør av kreft potensielt bli behandlet med denne behandlingen."
Prof. Adam E. Snook
