Kreft: 'Intelligent medikamentlevering' er på vei
Ny forskning baner vei for levering av kreftmedisiner til svulster med et presisjonsnivå som man aldri har sett før.
Det nye "intelligente legemiddeltilførselssystemet" bruker en nanokapsel som bare vil tømme legemiddelbelastningen når den møter to svulstsignaler i riktig sekvens.
Et "proof-of-principle" papir - nå publisert i tidsskriftet Kjemisk vitenskap - beskriver hvordan systemet presterte vellykket som svar på en sekvens av to tilstander som oppstår i svulster.
Den første tilstanden var en økning i surhet over en bestemt terskel, og den andre var tilstedeværelsen av et stoff som heter glutation, hvis nivåer er høyere i visse typer svulster.
Å oppfylle disse to forholdene - i denne nøyaktige rekkefølgen - informerer nanokapslen om at den går inn i et "flertrinns svulstmikromiljø", noe som får den til å frigjøre legemiddelbelastningen. Hvis det bare oppfyller en betingelse, eller oppfyller dem i omvendt rekkefølge, frigjør det ikke stoffet.
Seniorstudieforfatter Wei-Hong Zhu, professor i kjemi ved East China University of Science and Technology i Shanghai, og teamet hans testet systemet først i laboratorieceller, og deretter i levende mus.
‘Ny generasjon medikamenter’
Nanokapslen frigjør unike fluorescerende markører - en når den oppfyller den første tilstanden, og en annen, en annen når den møter den andre - noe som betyr at fremdriften for medikamentlevering kan følges nøyaktig når det skjer.
Dette åpner muligheten for å bruke systemet som en “smart fluorescerende sensor” for mer nøyaktig diagnostikk.
Prof. Zhu sier at han og kollegene hans tror at forskningen vil føre til en "ny generasjon medikamenter" som kan programmeres til å svare på spesifikke stimuli på en logisk måte.
En av grunnene til at det nye systemet deres tar medisinlevering til et annet nivå, er fordi det bruker "sekvensbasert OG-logikk" og ikke ELLER-logikk for å utløse frigjøring av legemidler.
Et leveringssystem som bruker ELLER-logikk frigjør stoffet når det oppfyller en av betingelsene det er programmert til å svare på.
Med sekvensbasert OG-logikk, derimot, frigjør systemet bare stoffet når begge forholdene er oppfylt i riktig rekkefølge.
Forskerne antyder at denne tilnærmingen bedre beskytter stoffet mot "destruktive miljøer og uønskede interaksjoner" og sikrer mer nøyaktig utløsning av frigjøring "når det er nødvendig."
Hvordan det fungerer
Selv om det er praktisk å beskrive legemiddeltilførselssystemet som en "nanokapsel som omslutter en medikamentbelastning", er dette ikke strengt hvordan det fungerer.
Systemet består faktisk av lange molekyler laget av tre deler. Den første avgir et fluorescerende signal, det andre er et "prodrug", og det tredje er en lang "polymerhale." Prodrug metaboliseres til kreftmedisin når det frigjøres.
Den reagerer "ultrafølsomt" på endringer i pH eller surhet. Og når den beveger seg fra blodstrømmen (hvor surheten er lavere) til svulstmiljøet (der surheten er høyere), registrerer den fallet i pH.
Mens pH er høyere enn den programmerte terskelen, danner de lange molekylene en form som kalles en "micelle". Dette ligner en kule, med alle polymerhaler på utsiden og fluorescerende enheter i sentrum. I denne formasjonen undertrykkes det fluorescerende signalet.
Men når micellen kommer inn i et miljø der pH faller under en viss terskel, blir formasjonen angret og de lange molekylene slippes løs.
Det første som skjer er at det fluorescerende signalet ikke lenger blir undertrykt og kan oppdages. Det indikerer at den første betingelsen for AND-logikken (fall i pH) er oppfylt.
Frigjøringen av de lange molekylene gjør at den andre tilstanden når den er oppfylt, kan ha en effekt. I dette tilfellet overfører eksponering for glutation koblingen mellom det lange molekylet og prodrug. Når legemidlet er lansert, kan det metaboliseres til det aktive kreftmedisinet.
To fluorescerende signaler
Å miste prodrug betyr at det lange molekylet blir kortere og forårsaker et skifte i "fargen" eller bølgelengden til det fluorescerende signalet - som fremdeles sendes ut - "fra grønt til lilla-rødt." Dette signaliserer at den andre betingelsen for AND-logikken er oppfylt i riktig rekkefølge.
Forfatterne bemerker at denne dual-bølgelengde fluorescens gjør systemet "egnet for å utføre sanntids tredimensjonal bioavbildning", som kan være et "kraftig verktøy for nøyaktig sykdomsdiagnostikk, spesielt for mistenkelige lesjoner."
Da teamet testet systemet i celler og i levende mus, oppdaget det at det utviste "utmerket flertrinns svulstmålrettingsevne." Hos musene viste det også "signifikant forbedring av antitumoraktiviteten [...] nesten å utrydde svulsten."
"Denne følelsesmessige nanoproben gir en prototype for utvikling av in vivo intelligente biosensingprober for presise programmerbare legemiddeltilførselssystemer."
Prof. Wei-Hong Zhu
