Kreftmedisin viser løfte om sikkerhetsforsøk med Parkinsons sykdom
Nilotinib, et medikament som regulatorer har godkjent for behandling av leukemi, har vist løfte i en liten klinisk studie av personer med Parkinsons sykdom.
Hovedformålet med studien var å vurdere legemidlets sikkerhet og toleranse og hvordan det oppfører seg i kroppen hos mennesker med moderat alvorlig Parkinsons sykdom.
Et sekundært mål var å undersøke effekten av nilotinib på visse stoffer som forskere mener kan være nyttige biomarkører for å spore sykdomsfremdrift og effektiviteten av terapier.
Disse biomarkørene inkluderer produkter av dopaminmetabolisme og nivåer av alfa-synuclein og tau - to proteiner som bygger seg opp i hjernen i Parkinsons sykdom. Legene kan måle biomarkørene ved å prøve cerebrospinalvæske gjennom en lumbal punktering.
Forsøksetterforskerne, fra Georgetown University Medical Center (GUMC) i Washington DC, spores også endringer i motoriske og ikke-motoriske Parkinsons symptomer på forskjellige stadier i løpet av 15-månedersprøven.
De beskriver metodene og funnene i en nylig JAMA nevrologi studieoppgave.
"Å bestemme sikkerheten til nilotinib hos mennesker med Parkinsons var vårt primære mål," sier seniorstudieforfatter Charbel Moussa, som er lektor i nevrologi ved GUMC og direktør for dets Translational Neurotherapeutics Program.
Parkinsons symptomer og kjennetegn
Parkinsons sykdom oppstår når hjerneceller som produserer dopamin, en kjemisk messenger som hjelper til med å kontrollere bevegelse, slutter å virke og dør.
Sykdommen gir opphav til motoriske, eller bevegelsesrelaterte, symptomer og ikke-motoriske symptomer.
Motorsymptomer inkluderer skjelving, treghet, stivhet og balansevansker. Ikke-motoriske symptomer på Parkinsons sykdom inkluderer depresjon, hukommelsesproblemer, følelsesmessige endringer og forstoppelse.
Fordi Parkinsons er en livslang, ubarmhjertig, progressiv sykdom, forverres symptomene gradvis over tid.
Ingen mennesker med Parkinsons vil ha nøyaktig de samme symptomene, og det er vanskelig å forutsi hvilke symptomer som vil dukke opp og når og hvor raskt de vil utvikle seg hos enkeltpersoner.
I følge Parkinsons stiftelse får rundt 60 000 mennesker en diagnose av Parkinsons per år i USA, hvor nesten 1 million lever med sykdommen.
Parkinsons rammer vanligvis mennesker etter fylte 60 år og er mer vanlig hos menn enn kvinner. Etter hvert som symptomene utvikler seg, kan de forstyrre dagliglivet og evnen til å leve et uavhengig liv.
Et av de biologiske kjennetegnene ved Parkinsons sykdom er akkumulering av dårlig foldet alfa-synukleinprotein i de berørte områdene i hjernen. Patologer kan se disse klumpene i hjernevevet etter døden hos personer med Parkinsons sykdom.
Potensialet til nilotinib
Food and Drug Administration (FDA) har godkjent nilotinib for behandling av en bestemt type myeloid leukemi hos barn.
Moussa og kollegaer er interessert i potensialet for å gjenbruke legemidlet til bruk ved behandling av Parkinsons sykdom.
I studieoppgaven siterer de forskningsrapporter om hvordan lave doser nilotinib kom inn i hjernen og reduserte alfa-synuklein- og tau-proteiner i dyremodeller for nevrodegenerasjon.
I tillegg henviser de til en annen studie som fant "at nilotinib kan øke dopaminmetabolismen og potensielt behandle motoriske og ikke-motoriske symptomer på [Parkinsons sykdom]."
For den nye studien tildelte teamet tilfeldig 75 deltakere i gjennomsnittsalderen 68,4 år med moderat avansert Parkinsons sykdom til tre grupper.
En gruppe mottok 150 milligram (mg), og en annen fikk 300 mg nilotinib per dag. Den tredje gruppen fikk placebo. Dette er lavere doser enn den dose på 300 mg to ganger daglig som kreftpasienter får.
Deltakerne tok den daglige orale dosen medikament eller placebo i 12 måneder. Etter dette gjennomgikk de en "utvaskingsperiode" uten nilotinib eller placebo i 3 måneder.
Verken deltakerne eller administratorene visste hvilke individer som fikk placebo og som mottok det aktive stoffet til slutten av hver deltagers prøveperiode. Formålet med denne dobbeltblinding er å forhindre skjevhet i rapporteringen av resultatene.
Nilotinib 'rimelig trygg'
Resultatene viste at doser på 150 mg og 300 mg nilotinib “var rimelig trygge.” Imidlertid opplevde personer i de to nilotinib-gruppene mer alvorlige bivirkninger enn de i placebogruppen.
Nilotinib blokkerer Abl tyrosinkinase, som er et protein som er viktig for cellefunksjon. På grunn av dette krever FDA at nilotinib bærer en svart boks advarsel om risikoen for plutselig død på grunn av denne effekten. Denne advarselen gjelder imidlertid de høyere dosene i leukemibehandling og ikke de lavere dosene som etterforskerne brukte i forsøket på Parkinsons sykdom.
"Studien vår viser at ved disse lavere dosene," bemerker Moussa, "ser det ikke ut til at nilotinib forårsaker Abl-inhibering, noe som tyder på at den ikke skal ha de samme sikkerhetshensyn som potensielt er assosiert med Abl-inhibering som kan være tilfelle ved høyere doser. ”
Da de undersøkte potensielle biomarkører, fant teamet at deltakere som tok nilotinib hadde lavere nivåer av alfa-synuclein og tau.
"Individuelt er dette veldig viktige funn, men samlet betyr det at clearance av disse nevrotoksiske proteinene kanskje ikke bare avhenger av Abl-hemming - andre tyrosinkinaser eller alternative mekanismer kan være involvert," forklarer Moussa.
Han og kollegene fant også høyere nivåer av dopaminmetabolitter - vanligvis mer enn 50% - hos deltakere som tok nilotinib. Dette antyder at fordi stoffet fjernet de giftige proteinene, kunne hjernen deres utnytte sin egen dopamin bedre.
Påvirkning av motoriske, ikke-motoriske symptomer
Andre resultater antyder at nilotinib var i stand til å redusere utviklingen av ikke-motoriske symptomer sammenlignet med placebo. Symptomene ble gradvis verre i løpet av studietiden i placebogruppen.
Når de så på effekter på motoriske symptomer, fant forskerne at alle gruppene ble bedre etter 6 måneders inntak. Imidlertid syntes de som tok 300 mg-dosen og placebo å være stabile ved 12- og 15-måneders eksamen, mens de på 150 mg nilotinib-dosen forbedret seg i løpet av de 15 månedene.
Dr. Fernando L. Pagan var hovedforsøksetterforskeren og første forfatter av studien. Han er også professor i nevrologi ved GUMC og medisinsk direktør for Translational Neurotherapeutics Program.
Han sier at de så generelle forbedringer i motoriske symptomer hos deltakerne som tok nilotinib sammenlignet med placebogruppen. Nilotinib-gruppene scoret også høyere på livskvalitetsmål under studien.
Han legger til at forskere må utføre mer omfattende studier i mer forskjellige populasjoner for å bekrefte disse resultatene.
"Dette er viktige observasjoner som tyder på at nilotinib stabiliserte sykdommen - en potensiell sykdomsmodifiserende effekt som vi ikke har observert med andre midler."
Prof. Fernando L. Pagan
