Kan denne nye oppdagelsen hjelpe oss med å eliminere kreft i hjernen?
Glioblastoma multiforme er den vanligste typen hjernekreft, med "innebygde" forsvarsmekanismer som gir motstandsdyktighet. Vil nye funn om forsvaret bidra til å eliminere denne kreften mer effektivt?
Glioblastoma multiforme (GBM) er en type hjernekreft som utvikler seg fra ikke-neuronale celler som finnes i sentralnervesystemet.
National Cancer Institute (NCI) anslår at det i 2018 vil være 23880 nye diagnoser av GBM og andre kreftformer i sentralnervesystemet i USA.
GBM er utfordrende å behandle. Dette er fordi cellene som danner det ofte er terapiresistente, og skaden de gjør på tilstøtende sunt vev er vanligvis permanent, siden hjernen ikke lett kan reparere seg selv.
Dette er grunnen til at forskere fra Virginia Commonwealth University i Richmond har studert mekanismene som kreftceller beskytter seg gjennom, i håp om å identifisere nye måter å forstyrre dem på, som kan føre til forbedrede behandlinger i fremtiden.
I en studie - resultatene som nå er publisert i PNAS - forskerne klarte å identifisere mekanismen der gliomstamceller unngår celledød og hvordan de kan forstyrre den.
Hvordan kreftstamceller unngår ødeleggelse
Studieforfatter Paul B. Fisher og team forklarer at gliomestamceller er i stand til å unngå anoikis, som er en type celledød (eller apoptose) som oppstår når en celle løsner fra den ekstracellulære matrisen. Dette er "stillaset" som støtter celler og hjelper til med å regulere stamcelledifferensiering og homeostase.
Gliomestamceller motstår anoikis gjennom beskyttende autophagy, der cellene "spiser" og "resirkulerer" sin egen cellulære detritus.
Det forskerne oppdaget var at i tilfelle gliomestamceller, er beskyttende autofagi regulert av et gen kalt MDA-9 / Syntenin, som opprinnelig ble identifisert av Fisher.
Dette genet, som Fisher og andre tidligere har vist, også tilfeldigvis overuttrykkes i mange forskjellige typer kreft.
I denne studien var teamet i stand til å fastslå at inhibering av MDA-9 / Syntenin-uttrykk så ut til å deaktivere gliomstamcellens forsvarsmekanisme.
"Vi oppdaget at når vi blokkerte uttrykket for MDA-9 / Syntenin, mister gliomestamceller evnen til å indusere beskyttende autofagi og bukke under for anoikis, noe som resulterer i kreftcelledød."
Paul B. Fisher
Spesielt la Fisher og forskningssamarbeidspartner Webster K. Cavenee - fra University of California, San Diego - sammen med sine kolleger merke til at MDA-9 / Syntenin støtter autofagi ved å aktivere et annet gen, BCL2, som er ansvarlig for å indusere og hemme celledød.
Forstyrre den selvbeskyttende mekanismen
Men MDA-9 / Syntenin støtter ikke bare autofagi; den holder den på nivåer som er lave nok til ikke å bli giftige og ødeleggende for gliomstamcellene. Dette gjøres gjennom epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) signalering.
EGFR-signalering er viktig for å regulere "vekst, overlevelse, spredning og differensiering" av celler, og overdreven signalering har blitt bevist av flere studier for å støtte tumorvekst i flere typer kreft.
Men, forklarer Fisher, "I fravær av MDA-9 / Syntenin kan EGFR ikke lenger opprettholde beskyttende autofagi."
"I stedet," fortsetter han, "oppstår høyt forhøyede nivåer av giftig autofagi som dramatisk reduserer kreftcelleoverlevelse."
Ifølge forskerne er dette første gang denne komplekse sammenhengen mellom beskyttende autofagi og unndragelse av anoikis er blitt utforsket i GBM.
"Dette er den første studien som definerer en direkte kobling mellom MDA-9 / Syntenin, beskyttende autofagi og anoikismotstand," forklarer Fisher og bemerker at forskerne som er involvert i studien "[er] håpefulle [at de] kan utnytte denne prosessen. å utvikle nye og mer effektive behandlinger for GBM og muligens andre kreftformer. ”
I ytterligere eksperimenter brukte Fisher og team humane GBM-celler og gliomstamcellekulturer for å vise at undertrykkelse av MDA-9 / Syntenin-uttrykk blokkerte kreftens selvbeskyttende mekanisme.
Dette ble igjen sett i musemodeller av humane gliomstamceller, i hvilket tilfelle forskerne observerte en økning i overlevelse etter hemming av MDA-9 / Syntenin-uttrykk.
I fremtiden er deres mål å verifisere om beskyttelsesmekanismen de oppdaget i denne studien også forekommer i stamceller som finnes i andre typer kreft.
Og de vil fortsette å utvikle nye måter å hemme MDA-9 / Syntenin, som de håper kan føre til forbedret kreftbehandling.
