Alzheimers: Hva fører til hjernecelleskader?
Forskere har avdekket en mekanisme der et giftig hjerneprotein som er kjennetegn på Alzheimers sykdom kan skade nevroner eller hjerneceller.
Teamet ved Grenoble Institute of Neurosciences i Frankrike som gjorde oppdagelsen, antyder også en potensiell måte å avvæpne mekanismen i de tidlige stadiene av sykdommen.
Studien gjelder funksjonen til dendritiske pigger, som er de små strukturene i de forgrenede delene av hjerneceller som mottar signaler fra andre hjerneceller.
Det ser ut til at beta-amyloid, et giftig protein som bygger seg opp i hjernen til mennesker med Alzheimers sykdom, utløser en mekanisme som forstyrrer dendritiske pigger.
Mekanismen deaktiverer et protein kalt cofilin 1, og aktiviteten til dette proteinet er avgjørende for en sunn funksjon av dendritiske pigger.
De Journal of Neuroscience har nylig publisert en studieoppgave om forskningen.
Den beskriver hvordan teamet brukte hjernevævsprøver fra musemodeller og personer med Alzheimers sykdom for å komme frem til sine funn.
Et viktig funn var at eksponering for beta-amyloidpeptider, som er byggesteinene til det giftige proteinet, førte til en økning i den inaktive formen av cofilin 1.
"Hva er mer," bemerker studieforfatter José Martínez-Hernández, Ph.D., som nå jobber ved Institutt for biokjemi og molekylærbiologi ved Universitetet i Baskerland i Spania, "beta-amyloidpeptidene fører til færre pigger på lang sikt; når de slutter å være funksjonelle, blir de gradvis tapt over tid. ”
Alzheimers sykdom ødelegger hjerneforbindelser
Alzheimers er en irreversibel hjernesykdom som blir verre over tid. Det er den vanligste årsaken til demens.
Sykdommen ødelegger evnen til å huske, tenke og utføre enkle oppgaver, til mennesker med Alzheimers ikke lenger kan ta vare på seg selv. De fleste individer begynner å oppleve symptomer i midten av 60-årene.
I følge National Institute on Aging mener eksperter at det er mer enn 5,5 millioner mennesker som lever med Alzheimers sykdom i USA.
Ulike former for demens har forskjellige kjennetegn. I Alzheimers sykdom inkluderer kjennetegnene en giftig opphopning av beta-amyloid og et annet protein som kalles tau og tap av forbindelser mellom nevroner.
Nevroner overfører informasjon i hjernen og bærer signaler fra hjernen til andre deler av kroppen, for eksempel organer og muskler.
Milliarder nevroner i hjernen kommuniserer med hverandre ved å sende og motta kjemiske meldinger på tvers av "spesialiserte strukturer" kjent som synapser. Disse strukturene kommer og går og styrker og svekkes, avhengig av erfaring.
Hjernen lagrer langsiktig informasjon ved å endre kjemien og strukturen til synapser. Forskere mener at den dynamiske, svingende naturen til synapser understøtter minne og læring.
Synapser, dendritiske pigger og cytoskjeletter
Når informasjon, i form av kjemiske budbringere, beveger seg over en synaps fra en hjernecelle til en annen, bringer forgreningsstrukturer som kalles dendritter signalene inn i det mottakende nevronet.
Dendritiske pigger er små fremspring på forgreningsstrukturene som aktivt mottar signaler fra andre hjerneceller.
Den nylige forskningen avslører hvordan giftig beta-amyloid i hjernevev påvirket av Alzheimers sykdom svekker synapser ved å redusere aktiviteten til cofilin 1-protein i dendrittiske pigger.
Hjerneceller har et cytoskjelett som ikke bare opprettholder deres tredimensjonale struktur, men som også er ansvarlig for den dynamiske transporten av stoffer inne i cellen.
Cytoskeletons har denne evnen fordi de består av høyt aktive aktinfilamenter, som, som Martínez forklarer, “er forankret, men beveger seg stadig som om de var en rulletrapp.”
Cofilin 1 deler filamentene i separate aktin-enheter, "en oppgave som holder dynamikken aktiv," legger han til.
Inaktivering av cofilin 1 svekker dendritiske pigger
Fosforylering, eller tilsetning av en fosforylgruppe, til cofilin 1 gjør imidlertid proteinet inaktivt.
Forskerne observerte hvordan eksponering for beta-amyloidpeptider i dyrkede hjerneceller førte til mer fosforylerte cofilin 1. Dette reduserte dynamikken til aktinfilamenter og svekket i sin tur evnen til dendrittiske pigger til å motta signaler.
Videre undersøkelse viste at et enzym kalt Rho-assosiert proteinkinase (ROCK) kunne være et mål for å redusere cofilin 1-fosforylering. Enzymet aktiverer og deaktiverer andre molekyler gjennom fosforylering.
Tester med et medikament kalt Fasudil som blokkerer ROCK viste at det reverserte effektene som teamet observerte i aktinfilamentene.
Martínez sier at studiefunnene støtter forestillingen om at målretting mot ROCK og cofilin 1 i de tidlige stadiene av Alzheimers sykdom potensielt kan avverge skaden som beta-amyloid påfører dendrittiske pigger og synapser.
Han antyder at videre forskning på medisiner som "spesifikt stopper fosforylering" av cofilin 1 i hjerneceller, kan være en lovende vei for å finne nye behandlinger med Alzheimers sykdom.
“Vi har ikke kommet med en handlingsmekanisme, men vi bekreftet at inhiberingen av fosforyleringsveien til cofilin 1 hindrer eksponering for beta-amyloidpeptider fra å forårsake deaktivering av proteinet og den påfølgende effekten på cytoskelettet til de dendritiske piggene. ”
José Martínez-Hernández, Ph.D.
