Alzheimers: Kan målretting mot denne mekanismen reversere hukommelse?
En ny genetisk tilnærming som reparerer ødelagte forbindelser mellom hjerneceller kan føre til behandlinger som gjenoppretter minnekapasitet i Alzheimers sykdom.
Den nye tilnærmingen reverserer endringer i genuttrykk som pleier å forekomme i de senere stadiene av sykdommen.
Forskere ved State University of New York i Buffalo demonstrerte hvordan metoden var i stand til å reversere Alzheimers hukommelsesnedgang hos mus.
Mye genetisk forskning på årsakene til Alzheimers sykdom fokuserer på endringer i DNA av gener.
Den nye studien fokuserer imidlertid på epigenetikk, som gjelder mekanismer som kan slå gener på og av uten å forstyrre deres DNA-kode.
Et papir om arbeidet inneholder nå i tidsskriftet Hjerne.
"I denne artikkelen," sier senior studieforfatter Zhen Yan, Ph.D., som er professor ved Institutt for fysiologi og biofysikk, "har vi ikke bare identifisert de epigenetiske faktorene som bidrar til hukommelsestapet, vi fant også måter å midlertidig reversere dem i en dyremodell av [Alzheimers sykdom]. ”
Alzheimers sykdom og tap av synapser
Alzheimers sykdom er den viktigste årsaken til demens. Ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO) har mellom 60 og 70 prosent av de 50 millioner menneskene over hele verden som lever med demens, Alzheimers.
De fleste som utvikler Alzheimers sykdom begynner å oppleve symptomer mellom 60 og 70 år. De vil ha problemer med å huske, tenke og utføre enkle daglige oppgaver. Til slutt vil de ikke kunne leve selvstendig.
Selv om eksperter ikke helt forstår årsakene til Alzheimers sykdom, antyder de at den utvikler seg på grunn av en kombinasjon av gener, miljø og livsstil.
Et av de særtrekkene ved Alzheimers sykdom er en type hjerneskade som fører til tap av synapser, som er kryssene mellom nevroner eller hjerneceller.
Signaler fra en celle går til en annen ved hjelp av kjemiske budbringere som kalles nevrotransmittere, som krysser et gap i synapsen.
Epigenetika og glutamatreseptorer
For at kommunikasjon på tvers av synapser skal fungere effektivt, trenger hjerneceller en overflod av spesialiserte proteiner som kalles reseptorer. En av disse, glutamatreseptoren, er avgjørende for korttidsminne og læring, sier Yan.
Det ser ut til at den mest signifikante nedgangen i hukommelse og tenkeferdigheter oppstår i de senere stadiene av Alzheimers sykdom, og en hovedårsak til dette ser ut til å være tap av glutamatreseptorer.
"Vi fant at i Alzheimers sykdom," forklarer Yan, "er mange underenheter av glutamatreseptorer i frontal cortex nedregulert, og forstyrrer de eksitatoriske signalene, noe som svekker arbeidsminnet."
Hun legger til at de epigenetiske endringene som oppstår i Alzheimers har en tendens til å forekomme i de senere stadiene av sykdommen. Dette er når folk sliter med å beholde ny informasjon og oppleve "den mest dramatiske kognitive tilbakegangen."
Ulike epigenetiske mekanismer kan slå gener på og av, eller oppregulere eller nedregulere deres uttrykk.
For eksempel kan noen mekanismer sette kjemiske merker på et genet DNA eller endre strukturen på emballasjen for å gjøre deler av DNA mer eller mindre tilgjengelig for celleprosesser.
Der genet koder for et protein, vil oppregulering eller nedregulering føre til at celler lager mer eller mindre av proteinet.
Forskerne oppdaget at den typen epigenetisk mekanisme som forårsaket en reduksjon i glutamatreseptorer, var en emballasjeendring som går under navnet "repressiv histonmodifisering."
De fant bevis på økt repressiv histonmodifisering i musemodellen av Alzheimers og i vev etter døden hos mennesker med sykdommen.
Den epigenetiske mekanismen nedregulerer genet og reduserer produksjonen av glutamatreseptorer. Dette "fører til tap av synaptisk funksjon og minneunderskudd," sier Yan.
Nye retninger for behandling av hjernesykdom
Siden det er enzymer som kontrollerer repressiv histonmodifisering, antyder funnene at medisiner som retter seg mot dem kan være lovende kandidater for behandling av Alzheimers.
I videre arbeid med musemodellene bekreftet teamet at dette sannsynligvis ville være tilfelle.
Å injisere dyrene med forbindelser som blokkerer enzymene førte til forbedringer i arbeids-, romlig og gjenkjennelsesminne som varte i omtrent 1 uke.
Forbedringene falt også sammen med en "gjenoppretting av glutamatreseptoruttrykk og funksjon i frontal cortex," bemerker Yan.
Alzheimers og andre slike hjernesykdommer knytter sjelden til bare ett gen. De er vanligvis polygenetiske, det vil si at de involverer mange gener, som hver har bare en liten effekt.
Yan sier at fordi epigenetiske prosesser ofte påvirker flere gener, kan de tilby mer fruktbare behandlingsmål for polygenetiske tilstander.
"En epigenetisk tilnærming kan korrigere et nettverk av gener, som samlet vil gjenopprette cellene i normal tilstand og gjenopprette den komplekse hjernefunksjonen."
Zhen Yan, Ph.D.
