Alzheimers: Cellemekanisme fjerner defekt protein
Oppbyggingen av defekte tau-proteiner er et fremtredende trekk ved nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers. De defekte proteinene danner floker som forstyrrer hjernens funksjon og dreper nerveceller eller nevroner.
Nå har forskere identifisert et molekyl som spiller en viktig rolle i å bidra til å forhindre opphopning av giftig tau-protein i hjernen.
Molekylet, som har navnet vacuolar protein sortering 35 (VPS35), identifiserer og fjerner defekte tau-proteiner fra nevroner.
Ved hjelp av humane celler viste forskere fra Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) ved Temple University i Philadelphia, PA, at de kunne kontrollere tau-oppbygging ved å endre nivået av VPS35.
De beskriver funnene i en Molekylærpsykiatri studieoppgave.
"En stor del av det VPS35 gjør," sier seniorstudieforfatter Prof. Domenico Praticò, direktør for LKSOMs Alzheimersenter ved Temple, "er å sortere ut og transportere dysfunksjonelle proteiner til nedbrytningssteder."
Forskeren og hans kolleger fant også at VPS35s effekt på tau avhenger av aktiviteten til cathepsin D, et enzym som bryter ned proteiner i celler.
Nevroner utsatt for defekte proteiner
Riktig folding av proteiner er nødvendig for cellefunksjon. Hvis de bretter feil, fungerer de ikke ordentlig og kan forstyrre vitale prosesser. For å beskytte mot dette har celler mekanismer for å fjerne defekte proteiner.
Likevel forekommer opphopning av defekte proteiner. Nevroner er spesielt utsatt for feilfoldede proteininnskudd på grunn av deres unike biologi. Denne sårbarheten kan forklare hvorfor mangelfull proteinakkumulering ofte har nevrodegenerative sykdommer.
Tau er et av de vanligste proteinene som danner giftige avleiringer i hjernen. Forskere kaller denne tilstanden tauopati.
Tidligere studier har allerede understreket at problemer med VPS35 oppstår i Alzheimers sykdom. Disse studiene har også vist at personer med Alzheimers sykdom har mindre VPS35 i hjernen.
Inntil den nylige forskningen var det imidlertid uklart hvordan VPS35 relatert til tau-oppbygging.
Prof. Praticò sier at han og teamet hans bestemte seg for å avgjøre om VPS35 har en rolle i å fjerne mangelfull tau i celler.
Senking av VPS35 øker tauinnskuddene
For studien brukte teamet hjernevev fra mennesker med enten progressiv supra-nukleær parese (PSP) eller Picks ’sykdom. De valgte disse to forholdene fordi deres giftige proteinforekomster bare kommer fra defekt tau.
I kontrast har hjernen til mennesker med Alzheimers sykdom en tendens til å akkumulere forekomster av to defekte proteiner: beta-amyloid og tau.
Forskerne fant at nivåene av VPS35 var 50% lavere i PSP og Picks 'prøver enn i hjernevev hos mennesker som ikke hadde en nevrodegenerativ sykdom.
I eksperimenter på dyrkede humane celler fant de at de direkte kunne kontrollere mengden tauoppbygging ved å endre nivåene av VPS35. I tillegg fant de at effekten var avhengig av cathepsin D-aktivitet.
Dette er den første studien som viser at VPS35 har en rolle i tauopati.
Synaptisk tilkobling redusert med 40–50%
Teamet endret deretter VPS35-nivåene hos mus med tau-oppbygging i hjernen. De viste at reduksjon av VPS35 forverret dyrenes hukommelse og læringsevne og svekket bevegelseskontroll.
Da forskerne undersøkte dyrenes hjernevev, fant de ut at senking av VPS35 hadde forstyrret synapser i nevroner og skadet deres evne til å kommunisere betydelig.
Dyrene mistet omtrent 40–50% av sin “synaptiske tilkobling” som et resultat av å senke VPS35.
Teamet antyder at det kan være mulig å utvikle et medikament som gjenoppretter VPS35-funksjonen ved nevrodegenerative sykdommer. De planlegger allerede å undersøke denne muligheten.
Prof. Praticò antyder at målretting mot en mekanisme i stedet for et enzym kan være en mer levedyktig tilnærming.
"Når tau henger igjen i celler, er det veldig dårlig for synapser, stedene der nevroner møtes og utveksler signaler."
Prof. Domenico Praticò
