Aggressivt melanom: Sirkulær RNA forklarer spredning
Forskere har zoomet inn på de fine molekylære og epigenetiske mekanismene som forklarer den aggressive spredningen av melanom.
Sammen med DNA og proteiner er RNA en av de tre essensielle makromolekylene som er nødvendige for alle livsformer.
Den typiske prosessen på grunnlag av alle kjente livsformer består av tre trinn: Den genetiske informasjonen fra vårt DNA - som fungerer som "blåkopi" av cellen - blir omdannet til en RNA "fotokopi", som igjen bidrar til å skape proteiner som kreves av cellen.
Mest RNA er i lineær form. Noen RNA-molekyler er imidlertid sirkulære. Disse kalles sirkulære RNA (circRNA).
Lineært RNA koder for proteiner, men svært få sirkRNA har klart forstått funksjoner. Faktisk begynner det medisinske samfunnet først nå å belyse circRNAs bidrag til normal fysiologi og sykdom, skriver forfatterne av et nytt papir.
Så, hva er rollen til circRNAs i spredning av melanom? Senior studieforfatter Eva Hernando, Ph.D. - førsteamanuensis ved Institutt for patologi ved New York University (NYU) Langone Health - og kolleger satte seg for å undersøke.
Spørsmålet er viktig, forklarer forskerne i deres Kreftcelle studie, fordi metastatisk spredning er årsaken til 90% av dødsfall relatert til kreft. Det sentrale øyeblikket der kreft sprer seg til et metastatisk punkt, kan avgjøre utfallet for en person med kreft.
Melanom er en god modell for å undersøke mekanismene bak metastase, fordi spredningen er spesielt aggressiv: Metastase kan forekomme fra primære svulster på bare noen få millimeter.
Genetiske feil forklarer hvordan melanomkreftceller kommer fra normale celler, men DNA-feil forteller ikke hele historien når det gjelder å forklare hvordan kreften sprer seg, sier forskerne.
Hvordan en circRNA kan drive eller stoppe metastase
Så i den nye studien utførte Hernando og team eksperimenter i cellekulturer fra humant melanomvev og musemodeller for å undersøke rollen til circRNAs.
Analysene avslørte at et circRNA kalt CDR1as er nøkkelen. Når epigenetisk tauses, fremmer dette molekylet spredning av kreft, og når det aktiveres, hemmer det kreftens aggressive spredning.
Tidligere studier, skriver forfatterne, har antydet en potensiell funksjon av sirkRNA: De kan binde seg til proteiner som deretter fester seg til RNA og påvirker cellulære funksjoner.
I denne spesifikke studien viste forskerne at metastase oppstår når interaksjonen mellom CDR1as og et slikt RNA-feste protein forstyrres. Det RNA-bindende proteinet kalles IGF2BP3.
Hernando og kollegaer stilnet CDR1as for å se hvordan det ville påvirke metastase. De så at når CDR1as ble slått av, vandret det RNA-bindende proteinet IGF2BP3 fritt og fremmet metastase.
Derimot, når den er aktivert, kobler CDR1as seg til IGF2BP3, og forhindrer den fra å avvike til andre pro-metastatiske proteiner.
"Vi fant CDR1as hindrer et kjent pro-kreftprotein kalt IGF2BP3, som avslører en ny funksjon av CDR1as som kan ha terapeutiske implikasjoner," forklarer første studieforfatter Douglas Hanniford, Ph.D., en instruktør ved Institutt for patologi ved NYU Langone Health .
Teamet avslørte også de epigenetiske mekanismene der CDR1as ble dempet og ikke lenger produsert i melanomceller.
Epigenetiske endringer i gener påvirker deres funksjon uten å endre DNA-koden.
"Studien vår gir ny innsikt i den aggressive oppførselen til melanom, og [den] er den første som avslører et sirkRNA som en undertrykker av metastase."
Eva Hernando, Ph.D.
