Aggressiv hjernekreft: Hvorfor mislykkes immunterapi?
Ny forskning som nå vises i tidsskriftet Naturmedisin undersøkte glioblastomtumorer, og resultatene flytter forskere nærmere forståelsen av hvorfor denne formen for hjernekreft ikke reagerer like godt på immunterapi som andre kreftformer.
Immunterapi er en behandlingstype som tar sikte på å øke immunforsvaret i kampen mot kreft.
Terapien har vist seg å være veldig vellykket mot ulike aggressive kreftformer, for eksempel trippel-negativ brystkreft.
Imidlertid hjelper immunterapi faktisk færre enn 1 av 10 personer med glioblastom.
Dette er en form for hjernekreft med et median syn på bare 15–18 måneder.
Så hvorfor fungerer ikke immunterapi så effektivt i disse svulstene? Et team av forskere ledet av Raul Rabadan, Ph.D. - professor i systembiologi og biomedisinsk informatikk ved Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons i New York City, NY - satte seg for å undersøke.
Rollen til PD-1-proteinet i kreft
Som forskerne forklarer, blokkerer kreft noen ganger aktiviteten til immunforsvaret ved å påvirke et protein som kalles PD-1.
PD-1 er tilstede på immunceller kalt T-celler. Der bidrar det til at immunforsvaret ikke overdriver responsen når den reagerer på trusler. Når PD-1 binder seg til et annet protein som kalles PD-L1, stopper det T-celler fra å angripe andre celler - inkludert tumorceller.
Så noen immunterapimedisiner virker ved å blokkere PD-1, som "frigjør bremsene på immunforsvaret" og lar T-celler løpe løs og drepe kreftceller.
PD-1-hemmere lykkes i de fleste typer kreft, så professor Rabadan og kollegaer lurte på hvilken effekt disse legemidlene ville ha i glioblastom. De studerte svulstens mikromiljø - det vil si cellene som opprettholder veksten av svulsten - hos 66 personer med glioblastom.
Forskerne undersøkte svulstens mikromiljø både før og etter behandling av svulstene med PD-1-hemmere nivolumab eller pembrolizumab.
Av de 66 tilfellene med glioblastom svarte 17 på immunterapi i en periode på minst 6 måneder.
Forutsi en persons respons på behandlingen
Forskernes genomiske og transkriptomiske analyser viste at resten av disse svulstene hadde signifikant flere mutasjoner i et kalt gen PTEN, som vanligvis koder for et enzym som fungerer som en tumorundertrykker.
Også Prof. Rabadan og hans kolleger fant at det høyeste antallet PTEN mutasjoner økte antall makrofager. Dette er immunceller som normalt "spiser" bakterier, virus og andre mikroorganismer.
Makrofager skyller også ut døde celler og cellulært avfall, i tillegg til å stimulere aktiviteten til andre immunceller.
I glioblastom utløste makrofager vekstfaktorer, som drev vekst og spredning av kreftceller. Analysen avslørte også at kreftceller i glioblastomtumorer var veldig tett pakket sammen, noe som kunne gjøre det vanskeligere for immunceller å trenge inn og ødelegge svulsten.
På den annen side hadde svulster som reagerte på behandlingen flere genetiske endringer i MAPK-signalveien, som er nøkkelen for å regulere mobilfunksjonen.
Studie medforfatter Dr. Fabio M. Iwamoto - en nevro-onkolog og assisterende professor i nevrologi ved Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons - kommenterer funnene og sa:
"Disse mutasjonene skjedde før pasienter ble behandlet med PD-1-hemmere, så testing av mutasjonene kan gi en pålitelig måte å forutsi hvilke pasienter som sannsynligvis vil svare på immunterapi."
Studieforfatterne antyder også at glioblastomtumorer som har MAPK-mutasjoner, kan reagere bedre på en kombinert behandling av PD-1-hemmere og MAPK-målrettede medisiner. Imidlertid trenger en slik terapeutisk tilnærming fortsatt ytterligere testing.
Prof. Rabadan sier: "Vi er fortsatt helt i begynnelsen av å forstå kreftimmunterapi, spesielt i glioblastom."
"Men studien vår viser at vi kanskje kan forutsi hvilke pasienter med glioblastom som kan ha nytte av denne behandlingen. Vi har også identifisert nye mål for behandling som kan forbedre immunterapi for alle glioblastompasienter. "
